İlaç endüstrisinde, ters mühendislik (RE), bir ilacı tek tek bileşenlerine ayırmayı, formülasyon çalışmasının oranlarını ve yöntemlerini anlamayı ve daha sonra benzer bir ürünü yeniden üretmek için bu bilgileri kullanmayı içerir. Bir formülatörün çalışmasını incelemek için birçok yol olsa da, mikroskopi en basit ve en etkili olanlardan biridir. Size nasıl olduğunu gösterelim!
Ters mühendislik, aktif farmasötik bileşenler (API'ler) ve yardımcı maddeler hakkında değerli veriler sağlar ve rekabetçi ürün karşılaştırmaları, patent ihlali araştırmaları veya jenerik formülasyonların geliştirilmesi için kullanılabilir.1 Jenerik şirketler genellikle orijinal ürünlerin kodunu çözmek, formülasyon denkliğini göstermek ve jenerik ilaçların geliştirilmesini hızlandırmak için ters mühendisliği kullanır. Bu, genellikle patent yasalarında ve düzenleyici gerekliliklerde gezinmeyi içerdiğinden, yasal ve etik olarak karmaşık olabilir. RE, RLD'nin nitel ama daha da önemlisi nicel bileşimini aydınlatmaya yardımcı olacak bir dizi teknik içerebilir. Bu, analitik kimya tekniklerinden (kütle spektrometresi, NMR, HMPL veya GC) spektroskopiye (IR ve UV-VIS), kristalografi, partikül boyutu analizi, çeşitli mikroskopi teknikleri ve hatta biyofarmasötiklerde PAT ve moleküler biyoloji tekniklerine kadar her şeyi içerebilir. (2,4) Mikroskopi, malzemelerin fiziksel özellikleri ve yapıları hakkında ayrıntılı bilgiler sağlayarak ters mühendislikte çok önemli bir rol oynar. Taramalı elektron mikroskobu (SEM) ve transmisyon elektron mikroskobu (TEM) gibi mikroskopi teknikleri, ilaç parçacıklarının morfolojisini ve kristalliğini incelemek için kullanılabilir. Bu, aktif farmasötik bileşenlerin ve yardımcı maddelerin fiziksel özelliklerini, boyutunu, şeklini ve yüzey özelliklerini anlamak için önemlidir. Makro ölçeğe bakıldığında, tabletlerin tablet matrisi, aktif bileşenlerin dağılımı ve herhangi bir kaplama veya katmanın varlığı hakkında bilgi edinmek için gözlemlenebilir. Ters mühendislik için mikroskopiyi kullanırken, ilacın bileşimi ve özellikleri hakkında kapsamlı bir anlayış elde etmek için bu gözlemleri diğer analitik tekniklerle (filtrasyon, çözünürlük çalışmaları) birleştirmek önemlidir. (3,4)
Teknik zorluklar ve çözümler
IMCD Şangay İlaç Teknik Merkezi (PTC) ekibi, yanıt vermek için polarize ışık mikroskobu (PLM) kullanarak ters mühendislik Entacapone (Comtan®) zorluğunu üstlendi. aşağıdaki sorular:
- Üretim süreci neydi?
- Hangi yardımcı madde sınıfları kullanıldı?
- Süper parçalayıcı nasıl eklendi?
İşlem basit ama etkili oldu. Kaplamayı nazikçe kazıdıktan sonra, Entacapone RLD tablet çekirdeği hafifçe öğütüldü ve elde edilen granüller polarize mikroskop altında gözlemlendi. Bu granüllerin morfolojisi, boyutu ve şeklinin, granülasyon ile üretilen plasebo tabletlerinden elde edilen granüllerle aynı olduğu bulundu (Şekil 1B) ve bu da yaratıcının üretim sürecini doğruladı.
Genellikle, çözünmeyen bir bileşen olan MCC, ıslak granülatör işleminde literatür araştırmasının doğruladığı bir dolgu ve proses etkinleştirici olarak kullanılır. RLD'de hangi dereceli MCC'nin kullanıldığını belirlemek için tabletler 24 saat boyunca parçalanmaya bırakıldı ve çözünmemiş kısım ham yardımcı maddenin kendisiyle karşılaştırıldı. Burada mikrokristalin selüloz 101'i tercih ettiğiniz yardımcı madde sınıfı olarak kolayca tanımlayabilirsiniz. (Şekil 2A ve 2B).
Şimdiye kadar üretim yöntemini ve tercih edilen dolguyu belirledik. Nitel analiz, CCS'nin (kroskarmeloz sodyum) kullanılan süper parçalayıcı olduğunu ortaya koydu. Bir adım daha ileri gitmek ve Entacapone tabletlerine içi veya ekstra granül olarak eklenip eklenmediğini görmek istedik. Granüllerin RLD tabletinden nemlendirilmesinden sonra, granüllerin daha küçük parçacıklara parçalanması gözlendi, bu da Kroskarmeloz Sodyumun (Şekil 3A) granül içi olarak eklendiğini gösterdi. Bu, doğrulama için hidratlı parçacıklarla karşılaştırıldı (Şekil 3B). Şekil 1A, RLD tabletine ekstra granül olarak eklenen CCS olduğunu göstermektedir. Bu, onay için hammadde parçacıklarıyla karşılaştırıldı (Şekil 3C). Bu nedenle, kroskarmeloz sodyum, içine ve ekstra granül olarak eklendi .
Sonuç
Pazarlama maliyeti ve hızı, jenerik bir ilaç şirketi için başarının anahtarıdır ve bu nedenle, sağlam bir ters mühendislik stratejisinin geliştirme süresini azaltmada etkili olduğu kanıtlanabilir. Mikroskopinin yanı sıra, RLD hakkında daha kalitatif ve nicel bilgi elde etmek için SEM, Raman spektroskopisi, toz X-ışını kırınımı ve HPLC gibi diğer birkaç analitik teknikle birleştirilebilir. Ekibin çalışması, geçen yıl Ekim ayında gerçekleşen prestijli AAPS PharmSci 360 (Amerikan İlaç Bilimcileri Birliği) için bir poster olarak kabul edildi ve güçlü bir araç olarak polarize ışık mikroskobunu kullanarak RLD'nin nitel formülünü ve üretim sürecini çözmek için basit ve evrensel bir yöntem sergiledi.
Teknik Uzmanlık
IMCD'de, ürün geliştirme döngüsünün her aşamasında müşterilerimizi ve ortaklarımızı desteklemek için dünya çapında altı özel İlaç Teknik Merkezinden oluşan bir ağımız var. Küresel ilaç merkezlerimiz çeşitli eğitimler sunar, projeler ve konseptler geliştirir ve geniş uygulama cazibesine sahip bilimsel zorlukların üstesinden gelir. IMCD'nin ilaç ağı ve teknik uzmanlığı hakkında daha fazla bilgi edinmek için lütfen buraya tıklayın .