Solutions

Güvenlik için Birleşti - İlaçlarda Nitrozamin Oluşumu: Riskler, API'ler ve Yardımcı Maddeler

Solutions

Pharmaceuticals

Güvenlik için birleşti - Nitrosamin kontrolü neden önemlidir

1
Nitrozamin Azaltmaya Alternatif Yaklaşımlar
2
DFE'nin nitrosamin azaltma stratejileri
3
Roquette Health & Pharma'dan nitrozamin azaltma çözümleri
4
Güvenlik için Birleşti - İlaçlarda Nitrozamin Oluşumu: Riskler, API'ler ve Yardımcı Maddeler
5
Web semineri: Güvenlik için birleşti - nitrosamin riskinin azaltılması için daha akıllı yardımcı maddeler
6
Web semineri: Laboratuvardan etikete - Farmasötik yardımcı maddelerdeki nitritin ölçülmesinde analitik yöntem gelişmeleri

IMCD “United for safety” serisinin bu makalesi, nitrozamin kontaminasyonunun ilaç güvenliği üzerindeki etkisini, ilgili API'leri ve düşük nitrosamin yardımcı maddelerinin riski azaltmadaki temel rolünü araştırıyor.

İlaç endüstrisinde yenilik ve güvenliği dengelemek

İlaç endüstrisi, tedavi ve ticari başarıya yol açan hasta güvenliği ile tedavi amaçlı inovasyonun dengelenmesinin kesiştiği noktada yer almaktadır. PFAS , mikropartikül/mikroplastikler , sentetik renk ve TiO₂ kullanımı , EG ve DEC karışıklığı , tedarik zinciri güvenliği ve ilaç kıtlığı ile ilgili sorular küresel olarak düzenleyicilerin dikkatini çekmeye devam etmektedir. Tıbbi ürün üreticilerini etkileyen sorunlar arasında, tıbbi ürünlerdeki nitrozamin safsızlıkları , hasta sağlığı ve güvenliği için doğal riskleri nedeniyle tıbbi ürün üreticileri ve düzenleyici otoriteler için benzersiz bir odak noktası olarak tek başına durmaktadır. 2018'de yaygın olarak kullanılan birkaç ilaçta keşiflerinden bu yana, dünya çapındaki düzenleyici kurumlar incelemeyi yoğunlaştırdı ve yüzlerce ürün geri çağırmasına ve formülasyon uygulamalarının yeniden değerlendirilmesine yol açtı.

İlaçlarda Nitrozaminler: Büyüyen Endişeyi Anlamak

N-nitrosodimetilamin (NDMA) ve N-nitrosodietilamin (NDEA) gibi nitrozaminler olmuştur. çok sayıda ilaç ürününde tespit edildi ve yalnızca 2018'den bu yana Amerika Birleşik Devletleri'nde 1800'den fazla geri çağrılan ilaç ürünü grubuna neden oldu (Şekil 1). Bu geri çağırmalar sadece tedarik zincirlerini bozmakla kalmadı, aynı zamanda üreticiler için dava ve itibar hasarına yol açtı. Odak büyük ölçüde oral tabletler üzerinde olsa da, topikal, transdermal ve parenteral gibi diğer dağıtım formatları da risk oluşturur.

( https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ardp.202200484)Nitrosamine Oluşum

: API'ler ve Risk Faktörleri

Tanımlanan yollar ve
oluşabilecek bilinen nitrozamin bileşikleri göz önüne alındığında, 220 veya daha fazla API'nin 'nin potansiyel nitrosamin riskine maruz kaldığından şüphelenilmesi şaşırtıcı olmamalıdır (Tablo 1). yukarıda listelenenler gibi nitroz edici ajan.

Genel olarak, riskli API'ler bir içerenlerdir. amidin hidrolize olması durumunda risk altındaki ikincil veya üçüncül amin veya bir amid içeren API'ler içeren bir amid ve bir ikincil amin oluşturur. Peroksitler doğrudan ve dolaylı olarak nitrozamin oluşumuna katkıda bulunabilir. Peroksitler , risk altındaki ikincil aminlerin salınmasıyla API bozunmasını teşvik edebilir. Peroksit hidrolizi yoluyla ikincil bir amine yol açan bazı amid gruplarında durum böyledir.

Hangi API'ler Nitrozamin Safsızlıkları Riski Altındadır?

Potansiyel Nitrozamin Oluşumuna Sahip Olarak Tanımlanan API'ler

Aşağıdaki aktif farmasötik bileşenlerin (API'ler) nitrosamin oluşumu potansiyeline sahip olduğu tanımlanmıştır.

Abakavir
Akarboz
Acebutolol
Almotriptan
Amitriptilin
Amlodipin
Amoksapin
Arformoterol
Arformoterol
Arformoban
} Articaine
Atenolol
Avakopan
Avanafil
Azitromisin
Bedakuilin
Belumosudil
Benazepril
Bendroflumetiazid
Benzonatat
Berotralstat
Betaksolol
Bisoprolol
Bisoprolol
Bisoprolol
Bisoprolol
Bisoprolol
Bisoprolol
Bisoprolol
Bisoprolol
Bisoprolol
Bisoprolol
Bisoprolol
Bisoprolol
Bisoprolol
Bisoprolol
Bisoprolol
Bisoprolol feniramin
Bumetanid
Bupropion
Kabergolin
Kangrelor
Karbinoksamin
Carteolol
Carvedilol
Caspofungin
Klophedianol
Klorokin
Klorfeniramin
Klorpromazin
Sinakalset
Siprofloksasin
Sitalopram
Klaritromisin
Diklofenak
Klomipramin
Klozapin
Kolistin
Siklobenzaprin
Degarelix
Demeklosiklin
Desloratadin
Desvenlafaksin
Deucravacitinib
Deksbromfeniramin
Deksklorfeniramin
Diklofenak
Diltiazem
Difenhidramin
Dipevin
Dobutamin Dorzolamid
Doksepin
Doksisiklin
Doksilamin
Duvelisib
Elagolix
Enalapril
Enalaprilat
Efedrin
Eravasiklin
Ertapenem
Eritromisin
Escitalopram
Emolol
Etambutol
Etravirin
Exametazim
Felodipin
fluramin
Fenoldopama
Finerenon
Flecainide
Florbetaben F-18
Florbetapir F-18
Flutemetamol F-18
Folik Asit
Formoterol
Fosdenopterin
Fostamatinib
Furovatriptan
Furosemid
Gatiatimid Floksasin
Hidroklorotiyazid
Hidroksiklorokin
Imatinib
İmipramin
İzoproterenol
Isradipin
Ivakaftor {149 } Ketamin
Labetalol
Lenolisib
Leucovorin
Levalbuterol
Levamlodipin
Levmetamfetamin
Levobunolol
Levoleucovorin
Levomefolik Asit
Lisinopril
Maralixibat
Maribavir
Mecamamamvir
Meklofenamik Asit
Meflokin
Meropenem
Metadon Metamfetamin
Metilen Mavisi
Metolazon
Metolazon
Metoprolol
Mifepriston
Migalastat
Minosiklin
Mirabegron
Mitoksantrone
Mooksiantron
Mooksiantron
Mooksiantron
Pril
Moksifloksasin
Nadolol
Nebivolol
Neratinib
Nikardipin
Nifedipin
Nimodipin
Nintedanib
Nisoldipin
Nortriptilin
Olanzapin
Oliseridin
Olodaterol
Omadasiklin
Omidenepag
Oritavancin
Ozanimod
Ozenoksasin
Padimat O
Pafolasianin
Perindopril
198} Feniramin
Fenilefrin
Feniltoloksamin
Pindolol
Plazomisin
Pleriksafor
Politiyazid
Pramipeksol
Prilokain
Primakin
Prolin
Prometazin
Propafenon
Propoksifen

Propilheksedrin
Protriptilin
Psödoefedrin
Pyrilamin
Kinupristin
Racepinefrin
Ramipril
Rasagilin
Relebaktam
Rifabutin
Rilpivirin Risdiplom
Rivastigmin
Rizatriptan
Rolapitant
Safinamid
Salmeterol
Sapropterin
Saresiklin
Serodotralin
Silodotralin
Silodotralin

Sotalol
Spinosad
Streptomisin
Sumatriptan
Tafenokin
Tamoksifen
Tamsulosin
Tapentadol
Telavancin
Telitromisin
Terbutalin
Tetrakain
Tetrasiklin
Thonzilamin
Tikagrelor
Tigesiklin
Timolol
Tirofiban
Torsemid
Tramadol
Trandolapril
Trientin
Trimetobenzamid
Trimipramin
Ulipristal Asetat
Vankomisin
Venlafaksin
Vibegron
Vilanterol
Viloksazin
Vortioxetine
Zolmitriptan

Düzenleyici yanıt ve kabul edilebilir sınırlar

Hem FDA hem de EMA kanserojen potansiyele dayalı olarak nitrozaminler için kabul edilebilir alım (AI) sınırları belirlemiştir. FDA'nın 2024 kılavuzu, nitrozamin safsızlıklarının yapısal sınıflandırmalarını özetlemektedir ve gerektiğinde risk değerlendirmelerini, doğrulayıcı testleri ve yeniden formülasyon stratejilerini zorunlu kılmaktadır. Benzer şekilde, EMA'nın Madde 5 (3) görüşü, pazarlama izni sahiplerinin üç aşamalı bir inceleme yapmasını gerektirir: risk değerlendirmesi, doğrulayıcı testler ve pazarlama izinlerinin güncellemeleri (bu serinin ikinci bölümünde daha ayrıntılı bilgi).

Nitrozamin Oluşumuna Ne Sebep Olur?

Nitrozaminler, aşağıdakilerden dolayı ilaç üretiminin çeşitli aşamalarında oluşabilir:

Nitrozasyon ajanları (örn., nitröz asit) ve ikincil/üçüncül aminler arasındaki kimyasal reaksiyonlar .

Standart (düşük nitrozamin test edilmemiş) yardımcı maddeler.

Isı, nem ve pH gibi çevresel faktörler .

Bu karmaşıklıklar nitrosamini çok yönlü bir sorun haline getirir sağlam formülasyon stratejileri gerektiren.

Yardımcı maddeler ve Nitrozamin Riski: Düşük Nitrozamin Dereceleri Neden Önemlidir

Sıklıkla gözden kaçan yardımcı maddeler nitrozamin oluşumunda çok önemli bir rol oynar. Yardımcı maddelerde bulunan nitritler, nitrozaminlerin öncüsü olarak işlev görebilir. Bu nedenle, düşük nitrozamin dereceli yardımcı maddelerin seçilmesi esastır. Üreticiler, yardımcı maddelerin düşük nitrit seviyelerini koruyan ve tutarlılığı sağlamak için kontrol stratejileri uygulayan tedarikçilerden temin edilmesini sağlamalıdır. Potansiyel API durumunda düşük nitrosamin yardımcı maddeleri içeren ürünleri yeniden formüle etmek veya bunları ilk etapta kullanmak düzenleyici bir zorunluluk haline geliyor. tedarik zinciri genelinde sağlam kalite kontrolü için güvenilir bir iş ortağıyla çalışmak çok önemlidir.

Nitrozamin kontaminasyonu nedeniyle yaygın geri çağırmalar, proaktif formülasyon stratejilerine yönelik acil ihtiyacın altını çiziyor. Düzenleyici kurumlar net beklentiler belirledi ve ilaç endüstrisi yanıt vermelidir. düşük nitrozamin dereceli yardımcı maddelerin dahil edilmesi sadece bir uyum önlemi değildir; hasta sağlığını korumak, düzenleyici onayları sağlamak, reddedilmekten kaçınmak ve marka bütünlüğünü korumak için stratejik bir zorunluluktur.

IMCD, düşük seviyelerde nitrosamin ve nitrit için test edilmiş yardımcı maddeler sunmak için birçok lider üreticiyle işbirliği yaparak ilaç şirketlerinin katı yasal gereklilikleri karşılamasına yardımcı olur. Formülasyon zorluğunuzu bize getirin - sizin için mükemmel yardımcı çözümü hazırlayacağız.